中兽药颗粒剂生产中的关键问题

中药颗粒剂是在中药汤剂、糖浆等剂型的基础上发展起来的新剂型。与其他剂型相比 优势明显，发展前景很好。

1.浸浆粘度过大，造粒难

在中药颗粒剂的生产和制备过程中，浸渍膏本身往往起着粘合剂的作用。当浸渍膏粘度过大时，浸渍膏体的吸附辅助材料相互聚集成小块。如果浸渍膏体积较小，则材料容易聚集成较大的块，使造粒困难，造粒过程中筛网上会出现肿块。颗粒容易产生斑点，以上现象可通过以下方式解决：

①从提取工艺开始，从根本上提高提取粘度。在保证功效和有效成分定性和定量质量检测的前提下，采用正交设计试验，优化提取和精制工艺，较大限度地保留有效成分，去除更多无效成分（含更多粘性物质），如油炸或水提醇沉降、过滤等方法，使粘液、蛋白质、多糖等粘性成分不提出或去除。

②在剂量处方允许的范围内，选择合适的辅料，并确定辅料的类型、用量和添加方法。

③提高浸渍膏的相对密度，降低其含水量，使其成为稠浸渍膏，或直接用真空干燥或喷雾干燥，然后与辅助材料混合，加入高浓度乙醇快速造粒。此时，软材料容易挤压筛子和干燥。这两种方法都应优先考虑乙醇的浓度和剂量。

④软膏粘度大，用量小时。加入润湿剂前，软膏应与辅助材料充分搅拌，防止搅拌不均匀，产生相互聚集的小块，产生颗粒斑点。为了达到充分搅拌均匀的目的，我们可以用适当的润湿剂稀释后慢慢加入，或者将稀释后的软膏喷雾成软材料。

⑤当软膏粘度大、用量大时，可采用二次制粒法，即先取半量以上（约2/3）的软膏与全量辅料混合制粒。在这种操作中，不考虑颗粒的一次得率。干燥后，将其粉碎成粉末，然后与剩余的软膏混合制粒。

⑥如果采用一步制粒法或浸膏稀释后用喷雾制粒法改变制粒法。

2.湿法制粒太粗太细

主要是指摆动造粒，旋转挤压造粒变频操作基本不存在）颗粒厚、过细、头粉过多、颗粒一次得率低。造成这种现象的主要原因和解决方案如下：

①软材搅拌不均匀。

可采用解决方案：a.延长搅拌时间；b.改变加料方式；c.改变辅料处方的组成。

②润湿剂乙醇含量高，是为了降低浸泡或干浆粉的粘度，为了方便材料颗粒经常使用高浓度乙醇作为润湿剂，导致颗粒容易分散，细粉，然后由于部分乙醇分散，软粘度逐渐增加，颗粒困难，湿颗粒往往成条状，颗粒头，较终导致颗粒太厚，太细，头粉量，一次性率低。

解决方案有：a. 降低乙醇浓度，适当增加辅料用量，封闭操作，快速造粒；b. 控制软材料的搅拌时间（软材料颜色刚刚加深，握成团，捏分散，颜色均匀为经验），立即快速造粒，造粒筛可适当放松，进料速度快，如果湿颗粒仍分散，可进行二次筛造粒。然后，控制筛网的松紧度和软加料速度，使湿颗粒完整。当制备的湿颗粒呈条状或制粒困难时，可更换筛网。如果仍然存在问题，可以在软材中加入适量的95%乙醇，继续搅拌一会儿，然后制粒。此时，也可以加入适量的尾料粉碎和润湿剂，然后继续搅拌成软材。该方法可以解决润湿剂乙醇挥散引起的问题，颗粒尺寸均匀。但在实际生产操作中，乙醇的浓度和用量应根据材料性质和环境因素而变化。

③筛网选择不当。

解决方案：根据材料的性质选择筛网的规格和直径。如果材料松散，粘度小，筛丝直径大(0.4-0.6mm），材料也可以柔软，如镀锌铁丝、尼龙丝等。筛网的孔径可以很小(颗粒剂一般为12-14目)。如果材料粘度大，筛网直径相对较小(一般为0.2-0.4mm）材料要坚硬(如镀锌钢、不锈钢等)。)筛网的孔径可以过大(颗粒剂一般为10-12目)

④其它原因：如操作环境湿度高，则导致边制粒吸湿。

解决办法是改善环境，加快造粒速度。

沸腾干燥时，风量调节不当或进料速度过快，导致颗粒粘结底板，干燥床不沸腾，导致头部过多。解决方案：控制进料速度和进料量，调整用量，经常摇动布袋，翻转底板颗粒，保持沸腾床沸腾。

3.颗粒颜色不均匀，有花斑

原因分析及解决方案

①浸膏和辅料搅拌不充分

②辅料含水量高，或放置一段时间后吸湿，导致辅料结块、吸湿、造粒后杂色斑点。

解决方法:防止辅料吸湿，一般用于现粉，制粒前辅料应充分干燥。

③设备、容器等卫生清场不完全造成颗粒杂色点，要求设备、容器等清场卫生合格。

④颗粒干燥温度不同，干燥床不及时翻转，颗粒粘在底板上，造成颗粒斑点，颗粒干燥应注意干燥床材料必须处于沸腾状态，干燥温度掌握低温后高温，特别是糊精、木糖醇、山梨醇等辅助材料颗粒，开始温度不能太高，控制在60℃下面，颗粒变硬后才能加热，否则材料很容易粘在底板上。

⑤筛网安装不均匀，造粒机上的筛网两端紧，中间松，或中间松，造成造粒过程中颗粒形成困难。松散的地方颗粒颜色较深，紧密的地方颜色较浅，产生斑点。解决方案：筛网安装要求松紧均匀。

⑥此外，还可以选择一步制粒机、旋摩挤压制粒等新型制粒设备或方法来解决这一现象。

4.颗粒剂吸湿结块

为防止上述现象，可采取以下措施：

①减少颗粒原料提取物中的相关杂质，降低其吸湿性，采用静态沉淀法、水提醇沉淀法、添加澄清剂过滤法、高速离心过滤法等，去除淀粉、糖、粘液等无效成分，降低其吸湿性。

②在造粒过程中添加适当的配件，如糊精、乳糖等。也可以在不影响颗粒形成的情况下使用，减少润湿剂，同时添加适量的粘合剂，使颗粒容易干燥，水容易控制。

③用防潮包衣往往喷回包衣锅，做成薄膜衣。

④选择新技术改进新技术，如在乙醇溶液总混时将原生产工艺挥发性成分喷入β-将环糊精包合后，直接制粒干燥。

⑤采用防潮包装，药厂常用的颗粒剂包装材料有：一般复合膜、聚丙烯、聚乙烯复合膜、镀铝膜PVC/PVDC薄膜，BC复合膜的成分和特点如下：

一般复合膜：由不同性能的材料和适当的加工方法组成，内层为聚乙烯单膜，防潮性能差。

聚乙烯/聚丙烯复合膜:内层为聚丙烯单膜，外层为聚乙烯单膜，中间有粘合剂，性能优于单膜，厚度一定。

镀铝膜：由铝箔和收缩膜组成，是一种新型的收缩包装材料，具有良好的热封性能，具有良好的防潮、隔气性，包装小包装药外观美观，膜应用广泛。

PVC/PVDC薄膜：由聚乙烯醇和偏二氯乙烯树脂复合材料制成。该膜具有优异的隔气性、耐热性和透明性。特殊的氧气渗透率和湿度变化很小。它是一种更好的抗氧化膜。

BC复合膜：该膜包装功能相当好。它透明、隔气、防潮，具有一定的机械强度。适用于重型包装袋。它也可以在沸水中煮沸，具有优异的耐热性和耐寒性。

⑥通过加强环境通风或安装空气防湿机来控制生产环境中的湿度，可以控制空气温度，避免吸湿引起的颗粒结块。

⑦对颗粒剂半成品的吸湿性进行研究，选择适当的颗粒分装环境和包装材料，确保颗粒剂成品的均匀性和重量差，研究半成品的吸湿性参数主要是临界相对湿度（CRH），测量方法如下:将半成品放入干燥至塔重的称重瓶中(约10mm厚)准确称量，分别放置在容器中，容器中含有不同的恒湿溶液，于25℃恒温放置，按时称重，要求吸湿百分比，以吸湿百分比为纵坐标，不同恒湿溶液的相对湿度为横坐标，需要吸湿平衡曲线。

5.提取工艺应遵循的技术原则

①在中医基础理论的指导下，充分发挥颗粒剂的复合作用，颗粒剂处方以汤剂改变，中医处方结构严谨，在设计提取工艺路线时应充分考虑处方的组成，使用处方法，处方理论必须强调颗粒药味的复合作用不能盲目煎处方，否则必然会影响药物的疗效。然而，在实际生产中，由于药品标准的提高，为了使某些有效成分的定性或定量指标能够满足要求，制药厂往往采用单独提到某种药材的方法来处理这个问题。

②应用现代科学技术，尽量保留有效成分，去除无效成分等杂质。在设计提取工艺路线时，在确定工艺路线之前，应选择并比较提取方法。

③对特殊药材、特殊有效成分进行特殊处理，如：用双提法提取挥发油；黄芩用沸水喂养，不用冷水喂养。

④应考虑颗粒剂的成型需要，浸泡过多或过粘，需要进一步精制或去除杂质。

⑤提取工艺路线应适应生产企业的生产设备和生产条件。

6.颗粒剂中试生产的关键问题

(1) 应注意的问题：

①中试生产规模。中试材料应为制剂处方量的10倍以上，至少有3批稳定的中试生产数据。

②中试工艺与设备性能的适应性。由于设备条件及其性能的限制，研究和探索的制备工艺往往需要改变，因为中试生产条件的改善。

③加强对半成品产量质量的对比分析，为制定关键工艺技术条件提供可靠依据。

(2) 应评估的关键工艺技术参数：

①药品提取阶段：药品破碎度、药品投料量、溶剂用量和提取次数、温度、时间、压力、浓度差、纯化剂加入量、过滤速度、浓缩温度、软膏浸入量、软膏浸入相对密度定性和定量指标。

②成型工艺阶段：水分、粒度、松紧度、颜色、溶解度、装载差异、卫生指标、有效成分定性、定量测量等质量指标。

随着化学药物毒副作用的不断出现，医源性和药源性疾病的增加，以及生化药物 开发成本巨大。而且中药疗效稳定，相对安全，对某些疑难病、慢性病疗效显著。然而，中药汤剂的特点并不适合现代兽医的临床用药。因此，随着化学药物毒副作用的不断出现，医源性和药源性疾病的增加，生化药物的开发成本巨大。而且中药疗效稳定，相对安全，对某些疑难病、慢性病疗效显著。然而，中药汤剂的特点并不适合现代兽医的临床用药。因此，中药颗粒剂取代中药汤剂是不可避免的。

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